二至解酲汤治疗酒精性肝病临床研究*
何义华，罗建君，文安怡，程志生，余志映，吴舒婷
肇庆市中医院，广东肇庆，526020
摘要：目的：利用瞬时弹性成像技术获取患者脂肪衰减值（controlled attenuation parameters，CAP）及肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）评价二至解酲汤对酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）的治疗作用。方法：将120例酒精性肝病患者随机分成两组，各60例，对照组予常规治疗，治疗组在对照组治疗的基础上加用二至解酲汤。疗程为12周，观察两组患者治疗前后临床疗效（临床症状、肝功能、肝脏CT等指标）、CAP及LSM变化。结果：治疗12周后，治疗疗组有效率为96.67%，对照组有效率为80.00%，治疗组临床疗效显著优于对照组（P<0.01）；治疗后两组患者肝功能均获明显好转（P<0.01），治疗组除谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT)外，其余指标改善均显著优于对照组（p<0.01）；治疗后两组患者CAP、LSM均显著改善（p<0.01），且治疗组改善程度均明显优于对照组（p<0.01）。结论：二至解酲汤对酒精性肝病具有良好的治疗效果。
关键词：酒精性肝病；二至解酲汤；瞬时弹性成像技术；脂肪衰减值；肝脏硬度值；中医药疗法
The Effects of Erzhijiechen Decoction on Transient Elastography Index of Alcoholic Liver Disease
HE Yihua1 LUO Jianjun1 WEN Anyi1 CHENG Zhisheng1 YU Zhiying1 WU Shuting1
（1. Liver cancer Department of Zhaoqing Hospital of traditional Chinese Medicine，Guangdong Zhaoqing China 526020）
Abstract: Object: To evaluate the Erzhijiechen Decoction of alcoholic liver disease (ALD) therapeutic effect by using transient elastography (Fibro Touch) access to patient' liver controlled attenuation parameters (CAP) and stiffness measurement (LSM). Methods: 120 patients with alcoholic liver disease were randomly divided into 2 groups, 60 cases in each, while the control group was given conventional treatment, the treatment group was treated in addition by the Erzhijiechen Decoction on the basis of it. The course of treatment was 12 weeks. The clinical efficacy before and after treatment (clinical symptoms，liver function，liver CT and other indicators), CAP and LSM changes were observed before and after treatment. Results: After 12 weeks of treatment, the treatment group total effective rate is 96.67%, the control group, the effective rate was 80.00%, of which the clinical curative effect of treatment group is better than control group (P<0.01)；After treatment, the liver function of the two groups were improved (P<0.01), the treatment group in addition to glutamic-pyruvic transaminase (ALT), the other indicators of improvement were better than the control group (P<0.01)；The Cap and LSM of two groups were improved (P<0.01), which degree of improvement in therapy group was significantly better than the control group (P<0.01). Conclusion: the Erzhijiechen Decoction has a good therapeutic effect on alcoholic liver disease.
Key words: alcoholic liver disease；the Erzhijiechen decoction；transient elastography technique；controlled attenuation parameters；stiffness measurement；
酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)是指由于摄入过量酒精而导致的肝脏损害等一系列病变，该病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人类的身体健康[1]。瞬时弹性成像技术(FibroTouch )通过B超影像引导准确定位，可无创、定量测定肝纤维化和脂肪变性程度[2]。笔者使用中药二至解酲汤治疗ALD共60例，并使用FibroTouch评估疗效，结果满意，现报道如下。
1资料与方法
1. 1一般资料 所有患者均为2014年1月至2016年1月肇庆市中医院肝病科就诊的ALD患者共120例，按随机数字表法分为对照组和治疗组各60例，治疗组男48例，女12例；年龄（42.15±12.20）岁；身体质量指数(body mass index，BMI)：（19.21±4.53）；临床诊断为脂肪肝37例、肝炎19例、肝硬化4例。对照组男50例，女10例；年龄（40.30±13.12）岁；BMI:（18.61±5.16）；临床诊断为脂肪肝34例、肝炎21例、肝硬化5例，两组患者性别、年龄、BMI、临床诊断比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1. 2诊断标准 参考中华医学会肝脏病分会脂肪肝和酒精性肝病学组2010年1月修订酒精性肝病诊疗指南[3]：酒精量男性≥40g·d-1，女性≥20g·d-1，连续饮酒年限≥5年，或2周内有大量饮酒史，折合酒精量> 80g·d-1；血清谷草转氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）、γ-谷氨酰转移酶（gamma glutamyl transferase，GGT）、总胆红素(total bilirubin，TBil)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和平均红细胞容积( mean corpusclar volume,，MCV)等指标升高、AST/ ALT > 2;肝脏CT检查有典型表现。
1. 3病例纳入标准 符合诊断标准；配合治疗方案,病例观察期间未使用其他药物；能坚持1疗程（12周）的治疗，并完成主要观察指标。
1. 4病例排除标准 合并有其他系统严重疾病；治疗期间复发饮酒者；同时使用了其他治疗方案者；排除嗜肝病毒现症感染以及药物、肝损伤和自身免疫性等肝病；未完成随访，或因其他原因退出治疗，未完成观察指标者。
1. 5治疗方法 对照组给予水飞蓟宾胶囊（水林佳，天津天士力圣特制药有效公司，国药准字H20040299）105mg，每天3次，口服。治疗组在对照组治疗基础上口服用二至解酲汤(方药组成：葛花15g，木香10g，人参10g，猪苓15g，茯苓30g，陈皮10g，白术10g，干姜6g，泽泻10g，青皮10g，砂仁10g，白豆蔻10g，旱莲草15g，女贞子15g)，湿热重者加茵陈15g，金钱草15g；血瘀重者加用丹参15g，赤芍15g；热重者加山栀子10g，田基黄15g；纳少者加炙鸡内金15g,炒谷芽15g,炒麦芽15g；便秘者加虎杖15g，制大黄（后下）10g，由本院制剂室统一煎煮，真空包装，每袋150mL，每天2袋。治疗期间均戒酒。两组均以12周为1个疗程。
1.6观察指标
1.6.1临床症状积分 治疗前后分别对乏力、纳差、腹胀、恶心、呕吐、齿衄、鼻衄等临床症状进行评估。症状严重程度均以0~3分计，0分:无症状；1分:轻度，稍加注意感到有症状；2分:中度，自觉有症状不影响工作；3分:重度，明显影响生活和工作。
1.6.2实验室检查 所有患者治疗前后检测肝功能指标（包括ALT、AST、TBil、GGT））。
1.6.3 CT指标 观察所有患者治疗前后CT变化，其中肝/脾CT比值0.7~1.0，肝内血管与肝实质无法区分者为轻度；肝/脾CT比值0.5~0.7，肝内血管与肝实质相比为高密度者为中度；肝/脾CT比值≤0.5，肝内血管与肝实质反差明显为重度[4]。
1.6.4 FibroTouch指标 于禁酒、服药后1周及治疗后分别测量脂肪衰减值（controlled attenuation parameters，CAP）、肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）。
1.7疗效判定标准 显效：治疗后临床症状总分下降≧75%，AST、ALT恢复正常，CT示脂肪肝消失或脂肪肝程度下降2级；有效:治疗后症状体征总分下降25%~75%，AST、ALT下降≧50%，CT示脂肪肝程度下降1级；无效：治疗后未达上述标准[5]。
有效率=（显效+有效）/nX100%。
1.8统计学方法所有资料均采用SPSS20.0 for windows软件包进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(X±S)表示，计数资科采用X2检验（Chi-Square test）；计量资料采用T检验；组间均数比较采用独立样本的t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 两组酒精性肝病患者临床疗效比较 治疗组有效率96.67%，对照组有效率80.00%，具体见表1。
表1 两组酒精性肝病患者临床疗效比较 例
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注：与对照组比较，*P<0.01
2.2 两组酒精性肝病患者治疗前后肝功能比较 两组患者治疗前肝功能无明显差异，治疗后肝功能指标均较治疗前显著改善（p<0.01），且治疗组患者AST、Tbil、GGT改善明显优于对照组，差异有统计学意义（p<0.01），见表2。
表2 两组酒精性肝病患者治疗前后肝功能比较 (X±S)
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注：与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.01。
2.3 两组酒精性肝病患者脂肪衰减指数比较 两组患者经禁酒及治疗1周后CAP无明显差异；两组患者治疗12周后CAP均有明显降低（P<0.01），治疗组降低幅度明显高于对照组（p<0.01），见表3。
表3 两组酒精性肝病患者脂肪衰减指数比较 (x±s，kPa)
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注：差值=CAP治疗1周-CAP治疗12周；与治疗1周后比较，*P<0.01；治疗12周后两组差值比较，#P<0.01。
2.4两组酒精性肝病患者肝脏硬度指数比较 两组患者经禁酒及治疗1周后LSM无明显差异；治疗12周后，两组患者LSM均有明显降低（P<0.01），且治疗组降低幅度明显高于对照组（p<0.01）,见表4。
表4 两组酒精性肝病患者肝脏硬度指数比较 (x±s，dB·m-1)
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注：差值=LSM治疗1周-LSM治疗12周；与治疗1周后比较，*P<0.01；治疗12周后两组差值比较，#P<0.01。
3讨论
ALD是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化[6]。中医学医籍中无ALD的确切病名，但相关论述散在于多种病证范畴内，传统中医学认为，酒之湿热毒性是导致ALD发生的直接原因，在疾病初期，湿热酒毒为病，病位在脾胃，累及肝脏，发为“伤酒”“胁痛”等证；疾病中期，累及气血，气血湿热酒毒相互搏结，病位在肝脾，发为“酒癖”；疾病末期，久病及肾入络，气滞、血瘀、水停发为“酒臌”，病位在肝、脾、肾，并可变生他证。总之，酒毒湿热之邪作用于人体，导致肝、脾、肾三脏功能失调是ALD发生发展的关键[7]。
酒精性肝病患者的病理表现为不同程度的脂肪变性、炎症、坏死和纤维化，且病变以肝小叶中心带为主[8]，目前，肝纤维化、脂肪变性的诊断主要依靠组织病理活检及影像学检查,肝组织病理活检作为“金标准”，属有创性检查，具有一定的风险，不适宜反复多次进行，且不易为患者接受。近年来，随着瞬时弹性成像技术的发展，为无创评估肝脏纤维化及脂肪变性的量化研究提供了强有力的支持，Fibro Touch采用第3代瞬时弹性成像技术，通过B超影像引导避开肝脏内血管、囊肿、结节等组织，配备动态宽频探头，内置更先进的算法和分析模型，能更准确地定量评估肝纤维化和脂肪变性程度[9-10]，饮酒、重度的肝脏炎症可影响CAP、LSM值对肝脏脂肪化及肝纤维化的评价准确性，为避免二者对结果的干扰，本研究所有入组病例均于戒酒及用药后1周开始测定CAP、LSM[11]。
二至解酲汤由二至丸、葛花解酲汤二方合成，其中二至丸出自明代王三才的《医便》，由女贞子、墨旱莲等量组成，其中女贞子补肝益肾，墨早莲养阴益精，二者药性平和，补肝肾阴血而不滋腻，为平补肝肾之良剂。葛花解酲汤出自金元医家李东垣的《内外伤寒惑论》，根据其散渗结合、消补兼施的治酒病法则所立，方由葛花、人参、猪苓、茯苓、陈皮、白术、干姜、泽泻、青皮、砂仁、白豆蔻组成，方中葛花为君，甘寒芳香，长于解酒醒脾，其性轻清发散，能使酒湿从表而解。臣以神曲消食和胃，尤善消酒食陈腐之积；白豆蔻、砂仁开胃醒脾，除痞闷，增食欲；茯苓、泽泻渗湿止泻，引酒湿从小便而去。饮酒过多，必伤脾胃，故又以人参、白术补中健脾，干姜湿运化湿；木香、青皮、陈皮理气疏滞，以上共为佐药。诸药合用，酒湿得去，诸症自解[12]。二方合用可起到祛邪不伤阴，养阴不留邪的功效，使标本兼治疗，阴阳平衡。本研究结果亦证实二至解酲汤对于改善ALD患者症状体征、保护肝功能、降低CAP及LSM具有显著作用。现代实验研究亦证实，葛花解醒汤可明显降低酒精性肝损伤模型大鼠血清中ALT的含量，具有良好的保护肝细胞作用，作用机制可能与葛花解醒汤可以升高酒精肝损伤大鼠模型肝内谷胱甘肽过氧化物酶水平，阻止血清谷胱甘肽过氧化物酶的耗竭，并提高谷胱甘肽过氧化物酶活性，减轻乙醇对肝细胞的过氧化损伤，从而阻断酒精性肝病的炎症反应[13]。亦有学者证实二至丸可以通过明显升高肝损伤模型小鼠组织内超氧化物歧化酶活性，直接清除自由基，阻断或终止自由基连锁反应链，从而阻止或抑制氧自由基反应和脂质过氧化反应，最终抑制脂质过氧化产物丙二醛的含量，从而对肝损伤起至较好的保护作用[14]。另外二至丸对ALD患者体内炎症细胞因子（白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α）具有较好地清除作用[15]。
综上所述，二至解酲汤能够缓解ALD患者肝脏炎症、改善肝纤维化及脂肪变性，对ALD具有较好的治疗作用，其疗效机制与该方能够很好切中ALD主要病机，并能多层次、多靶点、多途径地保护肝细胞、纠正脂质代谢紊乱、抑制免疫炎症反应有关。瞬时弹性成像技术通过测定ALD患者CAP、LSM的变化，能准确评价肝脏脂肪变性及纤维化程度，且操作简便、重复性强、安全性和耐受性好。
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基金项目：广东省中医药管理局建设中医强省立项科研课题（20132061)
作者简介：何义华（1972-），男，江西樟树人，医学硕士，副主任医师，研究方向：中西医防治肝胆疾病的临床研究。
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