从脾瘅论黄连治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗
杜丹峰1, 2，张剑峰1，李雪莲1, 2
1.复旦大学附属妇产科医院，上海，200011；2.上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室，上海，200011
摘要：多囊卵巢综合征的中医病因病机主要是肾-天癸-冲任-胞宫轴功能失调，肾、肝、脾三脏功能失常，常伴有胰岛素抵抗。脾瘅是消渴病的前期状态，胰岛素抵抗属脾瘅范畴，脾气虚、痰湿、湿热是其主要病机。黄连止消渴由来已久，小檗碱降血糖活性明显，是黄连降血糖的主要活性成分，小檗碱可改善多囊卵巢综合征患者的月经周期，提高排卵率，改善妊娠结局。黄连不同炮制品治疗胰岛素抵抗效果不同，酒蒸黄连效果最佳｡
关键词：多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗；脾瘅；黄连；小檗碱
The Effect of Rhizoma Coptidis on Insulin Resistance of Patients with Polycystic Ovary Syndrome Based on The Traditional Chinese Medical Theory of Pi’dan.
Dan-Feng Du1, 2，Jian-Feng Zhang3，Xue-Lian Li1, 2*
1.Department of Gynecology, OB/GYN Hospital, Fudan University, Shanghai, China, 200011;
2.Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine-Related Diseases, Shanghai, China, 200011;
3.Department of Combine traditional Chinese and western medicine, OB/GYN Hospital, Fudan University, Shanghai, China, 200011;
Abstract: According to the theory of traditional Chinese medicine, the most important mechanisms of polycystic ovary syndrome (PCOS) are the disorders of shen-tian’gui-chong’ren-bao’gong axis and three systems including shen, gan and pi. The mechanisms of pi’dan, the special name for pre-diabetes and insulin resistance (IR) in traditional Chinese medicine, include pi’qi’xu, tan’shi and shi’re. The herbal medicine Rhizoma Coptidis has been used to treat diabetes for a very long time. Berberine, the main active component of Rhizoma Coptidis, has been reported to have hypoglycemic and insulin-sensitizing effects. PCOS patients treated with berberine have better menstrual pattern, ovulation rates and pregnancy outcomes. The different processing technics result in different contents and effects of Rhizoma Coptidis. Rhizoma Coptidis steamed with wine has best effect on improving IR.
Key words: pi’dan; Rhizoma Coptidis; berberine; polycystic ovary syndrome; insulin resistance
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌及代谢紊乱性疾病，发病率5%～10%。PCOS确切病因至今不明，影响了有效的临床诊治，其中，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）与PCOS的关系日益受到关注，研究发现，83.3%体瘦的PCOS患者存在IR，93.1%肥胖的PCOS患者存在IR[1]。但PCOS伴发IR的发病机制和临床治疗还有许多方面值得研究，本文谨从中医脾瘅理论出发，探讨黄连治疗PCOS胰岛素抵抗。
1.中国古代文献对脾瘅及黄连治疗脾瘅的认识
1.1中国古代文献对脾瘅的认识 中医学认为，脾瘅是一种过食肥甘以口中发甜为主症的疾病，往往能发展为消渴病。脾瘅之名源于《素问•奇病论》：“有病口甘者，病名为何？何以得之？岐伯曰：此五气之溢也，名曰脾瘅。夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也；此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。治之以兰，除陈气也。”
脾瘅的病因病机复杂。《素问•脉要精微论》云：“帝曰：病成而变何谓？岐伯曰：风成为寒热，瘅成为消中。”《素问·奇病论》曰：“瘅，谓热也。”故脾瘅者，脾热也。《素问识》言：“瘅者，单也，谓单阳而无阴也”，故脾瘅者，脾单阳而无阴也；《尔雅注疏．释诂下》曰：“瘅，劳也。”故脾瘅者，脾劳也。《经籍籑诂》曰：“瘅，旱也。”故脾瘅者，脾旱也，即脾无精气可散。《灵枢·五变》指出：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”《素问•经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精。”《素问•腹中论》曰：“夫热中消中者，皆富贵人也。”《临证指南医案》曰：“人之饮食入胃，赖脾真以运之，命阳以腐之，譬犹造酒蒸酿者然，倘一有不和，肥甘之疾顿发，五液清华，失其本来之真味，则淫淫之甜味，上泛不已也，胸脘必痞，口舌必腻.....心境愁郁，内火自燃，乃消症大病。”叶天士《外感温热篇》曰：“脾瘅病，乃湿气聚，与谷气相搏，土有余也。”《医学衷中参西录》曰：“消渴一证，古有上中下之分，其证皆起于中焦而极于上下。”强调中焦脾胃失运是消渴发病的重要环节。
1.2中国古代文献对黄连治疗脾瘅的认识 黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎，始载于东汉《神农本草经》，为临床常用中药。黄连性寒，味苦，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，主要功效清热燥湿、泻火解毒，用于湿热痞满、呕吐吞酸、泻痢、黄疸、高热神昏、心火亢盛、心烦不寐、心悸不宁、血热吐衄、目赤、牙痛、消渴、痈肿疔疮；外治湿疹、湿疮、耳道流脓等[2]。
《本草正义》曰：“黄连大苦大寒，苦燥湿，寒胜热，能泄降一切有余之湿火，而心、脾、肝、肾之热，胆、胃、大小肠之火，无不治之。”《名医别录》首先记载有黄连“止消渴。”《本草经集注》曰“俗方多用黄连治痢及渴。”《本草备要》曰：“（黄连）燥湿开郁，解渴，单用能治消渴。”《肘后方》曰：“治消渴尿多，单用黄连作蜜丸。”《本草蒙筌》曰：“（黄连）如止消渴便多，单研蜜为丸亦效。”宋代神效方中指出独连丸“善治消渴多饮、多尿、口渴易饥、发热瘦弱。”回顾中医古代文献发现黄连被众多医家广泛应用于消渴病的治疗，如宋代《太平圣惠方》治消渴病的177首方剂常用的10味药中，黄连居于前3味；《普济方》第177卷消渴门中收载复方约64个，其中含有黄连的处方就有13个[3]。
中药炮制是中医临床用药的特色之一，不仅可以减毒增效，而且有利于充分发挥药效，根据辨证选择不同的炮制品，更有针对性.正如《修事指南》指出：“炮制不明，药性不确，则汤方无准而病症不验也”。黄连的炮制最早见于南北朝《雷公炮炙论》：“凡使黄连，以布拭上肉毛，然后用浆水浸二伏时，漉出，于柳火中焙干用。”《本草纲目》也记载：“治消渴，用酒蒸黄连。”《景岳全书》记载：“黄连半斤，净酒二斤，以瓦器置甑上蒸，至烂取出，晒干……治热盛心烦，痞满，消渴。”《本经逢原》记载“治消渴用酒蒸黄连……皆是寒因热用，热因寒用，而无偏胜之害。”《医方考》曰：“黄连，苦寒枯燥之物也。苦寒，故能胜热；枯燥，故能胜湿。而必煮以酒者，非酒不能引之入血也。”从药性分析，生品黄连清热燥湿、泻火解毒，但大苦大寒，苦寒燥性极易伤阴，尤其糖尿病的基本病机是阴津亏耗、燥热偏盛，若再耗损阴液，将加重病情、延缓治愈。而酒属甘辛温热之品，能升能散，黄连经酒蒸炮制后，苦寒毒性受到抑制，并且有利于药势宣行、引药归经，从而增加黄连治疗消渴病的临床适用性，这充分体现了中医“随症炮制”的临床用药特色。
2.中国古代文献对PCOS伴IR的认识
2.1PCOS 中医古代文献中并无PCOS的病名记载，根据其临床表现，可见相关中医论述散见于“月经后期”、“月经过少”“闭经”“崩漏”“不孕”等病症，归纳其病因病机主要是肾-天癸-冲任-胞宫轴功能失调，肾、肝、脾三脏功能失常。《女科折衷纂要·调经门》云：“妇人童幼天癸未行属少阴，天癸既行属厥阴，天癸已极属太阴。此三者主气生化之源也，故血之资根在于肾，血之资生赖于脾，血之藏纳归于肝。三者并重，乃先天之体耳……和则阴阳不乖，平则气血无争，则天癸应时而下矣。”
肾为先天之本，藏精，主生殖。肾精是人体生长发育的物质基础，肾精充足是女子卵泡发育成熟的前提条件。《素问·上古天真论》曰：“女子七岁，肾气盛……二七，而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”肾为天癸之源、冲任之本，肾气盛，冲任沛，天癸至，月事以时下，阴阳和而能有子。《医贯》云：“五脏之真，惟肾为根。”《傅青主女科》云：“经水出诸肾，肾中水足则经水多，肾中水亏则经水少......妇人受妊，本于肾气之旺也，肾旺是以摄精......精满则子宫易于摄精，血充则子宫易于容物，皆有子之道也.......胎之成，成于肾脏之精，摄胎受孕，在于肾脏先天之真气。”肾精肾阴亏虚，胞宫失于濡养；肾气肾阳亏虚，胞宫失于温煦。肾虚则天癸生化乏源，天癸迟至，冲任不盛，血海不盈，而致月经后期，甚至经闭而难以受孕。
脾胃为后天之本，气血生化之源，一切水谷精微物质都来源于脾胃的运化。脾主运化水液，脾胃健运，气血生化有源，为维持女性正常生理功能提供物质基础。《景岳全书》曰：“唯脏腑之血，皆归冲脉，而冲为五脏六腑之血海，故经言太冲脉盛，则月事以时下，此可见冲脉为月经之本也。然气血之化由于水谷，水谷盛则血气亦盛，水谷衰则血气亦衰。”《景岳全书·妇人规·经脉之本》云：“故月经之本，所重在冲脉，所重在胃气，所重在心脾，生化之源耳。”《女科经纶》引程若水言：“妇人经水与乳，俱由脾胃所生。”《兰室秘藏·经闭不行三论》曰：“妇人脾胃久虚，血海枯竭，病名曰血枯经绝。”《医宗必读·痰饮》云：“脾为生痰之源，肺为贮痰之器。”脾虚内生痰湿，阻塞冲任，气机不畅，血行瘀滞，可致月经过少，甚则闭经。痰湿日久，闭塞胞宫，可致不孕。”
肝藏血，主疏泄，性喜条达，叶天士《临证指南医案》云：“女子以肝为先天......女子属阴，以血为主，故女科治法，首重调经。”《景岳全书》云：“血者，水谷之精气也，在女子则上化为乳汁，下为月水。女子以血为主，血旺则经调而有子嗣，身体之盛衰，无不肇端于此。故治女子之病，当以经血为先。”《妇科要旨·种子》曰：“妇人无子，因经水不调，经水所以不调者，由内有七情之伤。”《傅青主女科》言：“女人善怀多郁，肝经一病……艰于生育。”《妇人规·子嗣类》曰：“情怀不畅，则冲任不充，则胎孕不受。”若肝失疏泄，气机郁结，致气滞血瘀，则经血不能下达胞宫，导致月经失调；冲任瘀阻，胞宫闭塞，而成不孕或癥瘕积聚。
气为血之母，《医林改错》曰：“元气既虛，必不能达于血管，血管无气，必停留而为瘀。”《诸病源候论》曰：“月水不通，久则血结于内生块，变为血瘕，亦作血癥。”若元气亏虚，推动无力，血行不畅，则内停成瘀，阻滞冲任，胞脉不畅，经水不通，血不得下，而成月经后期甚则闭经。
《素问病机气宜保命集·妇人胎产论》曰：“妇人童幼天癸未行之间，皆属少阴；天癸既行，皆从厥阴论之；天癸已绝，乃属太阴经也。”经水源于水谷精气，生化于脾，藏受于肝，施泄于肾。脏腑安和，血海充盈，经水自调。《景岳全书·妇人规·经脉类》云：“调经之要。贵在补脾胃以资血之源，养肾气以安血之室，知斯二者，则尽善矣。”
由上可见，中医古代医家认为，肾、肝、脾三脏相互作用，寒热虚实错杂，胞宫藏泻失职，以致月经失调，无法摄精成孕，这些理论对当今PCOS的临床诊治仍具有一定的指导意义。
2.2肥胖型PCOS伴IR 从病名来看，中医古代文献中也并无肥胖型PCOS伴IR的记载，但根据肥胖型PCOS伴IR患者的临床表现，即多为月经后期或稀发、肥胖等，可见散在的相关论述。
根据中医理论，肥人多湿多痰。《丹溪心法·子嗣》云：“若是肥盛妇人，禀受甚厚，恣于酒食之人，经水不调，不能成胎，谓之躯脂清溢，闭塞子宫。”《傅青主女科》曰：“肥胖之妇，内肉必满，遮隔子宫，不能受精，此必然之势也。”《仁斋直指方》曰：“肥人气虚生寒，寒生湿，湿生痰……故肥人多寒湿。”《素问·至真要大论》曰“诸湿肿满，皆属于脾。”《景岳全书》云：“痰之化无不在脾，痰之本无不在肾。”《石室秘录》曰：“肥人多痰，乃气虚也，虚则气不运行，故痰生之......痰气盛者，必肥妇也，难以受精。”《万氏妇人科》论：“惟彼肥硕者，膏脂充满，元室之户不开；挟痰者，痰涎壅滞，血海之波不流，故有过期而经始行，或数月经一行，及为浊，为带，为经闭，为无子之病。”《医宗金鉴·妇科心法要诀》有言：“妇人不子之故伤任冲，不调带下经漏崩，或因积血胞寒热，痰饮脂膜病子宫。”《傅青主女科·肥胖不孕》：“妇人有身体肥胖，痰涎甚多，不能受孕者，是湿盛之故乎。”《女科切要》：“肥白之人，经闭不通者，必是痰湿与脂膜壅塞之故也。”
因此，从中医理论分析，肥胖型PCOS伴IR的病因病机可能是素体脾虚或各种原因伤及脾脏，脾失健运，不能温化水液，湿停成饮，饮聚成痰，痰湿积聚则形体肥胖，阻滞冲任、胞宫、胞脉，导致月经失调以及不孕。
3现代研究对黄连治疗PCOS伴发IR的认识
3.1脾瘅、IR以及黄连治疗作用 饮食入胃，通过脾的运化、散精，水谷精微输布全身，滋养濡润机体，此为机体正常运化之道。当代医家认为脾瘅病机之本是劳倦过度、脾胃内伤，或过食肥甘超过脾胃之运化能力，脾胃受损，失于散精，饮食不能正常运化为津血，而化为湿浊蕴积中焦，久而化热，湿热之气上蒸，而有口内甜腻感觉，谓“脾瘅”；湿热日久，灼伤津液，阻碍脾之升清，津液不能上输于肺，而俱走于下，而见口干、多饮、多尿、消瘦，发展为消渴[4]｡
现代医家对糖耐量低减患者进行中医体质分型研究发现，气虚痰湿质、气郁湿热质占70.7%，提示脾气虚、痰湿、湿热是糖耐量低减的主要中医病机特征，此结果正与脾瘅的病机相合，脾瘅应是消渴病的前期状态，糖尿病患者早期无明显症状到有口渴或善饥等化火化热的症状之前，当归属于中医的“脾瘅”范畴[5]。胰岛素抵抗指胰岛素促进器官、组织和细胞吸收，利用葡糖效能下降而出现葡萄糖摄取和利用障碍的现象，应属“脾瘅”范畴。脾主运化、转输的功能与西医胰脏分泌的胰岛素功能近似，胰岛素的作用可归属于脾脏功能的范畴，胰岛素不足则表现为营养物质代谢障碍，正与脾失运化所致的精微失布一致，因此认为脾胰同源[6]。脾虚引起胰岛素功能障碍，益气健脾化浊法可明显改善代谢综合征患者胰岛素敏感指数[7]。
黄连“止消渴”疗效确切，不仅古代中医文献中常见相关记载，现代中医中药研究也发现黄连道地药材中几种生物碱含量顺序依次为：小檗碱（Berberine，BBR）>黄连碱>巴马汀>表小檗碱>非洲防己碱>药根碱[8]，其中，小檗碱降血糖活性明显，被认为是黄连降血糖活性成分[9]，小檗碱提高胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌，抑制肝脏糖异生，促进外周组织糖酵解，减少小肠的糖吸收，同时调节脂代谢[10]。
现代医家还对小檗碱降血糖机制进行了研究。在L929成纤维细胞株的研究中发现，小檗碱迅速活化葡萄糖转运蛋白1[11]。糖尿病大鼠模型研究显示小檗碱上调肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）、AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、磷酸化AMPK（p-AMPK）、磷酸化的CREB调节的转录共刺激因子（phophorylated CREB-regulated transcription co-activator TORC2，p-TORC2）蛋白表达，下调肝脏糖异生关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase）和葡萄糖6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase）表达[12]。动物实验还证实小檗碱（50mg⋅kg−1、100 mg⋅kg−1）治疗6周后，体质量显著下降，血浆总胆固醇、三酰甘油、游离脂肪酸、低密度脂蛋白、脂质过氧化产物、硫代巴比妥酸反应物质、8-异前列腺素水平均降低，超氧化物歧化酶活性增强，组织学分析显示肝脏脂肪聚积被抑制，血糖和胰岛素水平降低，骨骼肌葡萄糖转运蛋白4mRNA表达增加，肝脏低密度脂蛋白受体mRNA表达下降，提示小檗碱可有效降低血糖、血脂、体质量，减轻氧化应激，从而有益于减轻糖尿病引起的心血管疾病风险[13]。小檗碱调节糖、脂代谢可能通过多种信号通路，如AMP活化蛋白激酶、p38促分裂原活化蛋白激酶-葡萄糖转运蛋白4、c-Jun氨基端激酶、过氧化物酶体增生物激活受体α等[14]。
3.2PCOS伴发IR以及黄连治疗作用 现代临床观察发现PCOS患者的卵巢呈多囊样改变，内为液态物质，或清或浊，进一步验证了中医古代文献对PCOS脾虚痰凝的致病机制的认识[20]。临床治疗上可针对性采用补肾疏肝、健脾化痰等方法。补肾化痰法可通过升高PCOS大鼠信号蛋白的表达而改善IR[21]，补肾通脉方也可改善胰岛素信号转导，减轻IR [22]。
鉴于黄连在糖尿病、代谢综合征等方面的广泛应用，黄连在治疗PCOS伴发IR方面的作用也日益受到关注，并且目前多数研究关注小檗碱的作用。研究发现，小檗碱联合二甲双胍治疗伴有胰岛素抵抗的PCOS患者3个月后，腹围、腰臀比、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白均下降，高密度脂蛋白和性激素结合球蛋白增加，小檗碱联合安慰剂治疗伴有胰岛素抵抗的PCOS患者，腰臀比、空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗稳态模型指数、胰岛素曲线下面积、总胆固醇、低密度脂蛋白均下降，高密度脂蛋白和性激素结合球蛋白增加[23]。PCOS患者服用小檗碱0.4 g，每日3次，持续4个月，14.3%的患者获得规律月经周期（肥胖/非肥胖组无明显差异），整体排卵率为25.0%（其中，正常体质量组排卵率为22.5%，肥胖组排卵率为31.0%），仅在正常体重组中性激素结合球蛋白、胰岛素抵抗、总胆固醇、总三酰甘油、低密度脂蛋白水平降低[24]。PCOS不孕患者在拟行外受精联合胚胎移植技术前应用小檗碱和二甲双胍3个月，可改善PCOS妇女的临床指标、内分泌和代谢指标如增加总胆固醇、游离雄激素、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR降低，性激素结合球蛋白等，从而改善妊娠结局，外受精联合胚胎移植技术后妊娠率增加，并且，小檗碱组与二甲双胍组相比较，脂代谢指数和所需要的FSH剂量下降，活产率增加，胃肠道不良反应和严重卵巢过度刺激综合征的发生率降低，因此认为，小檗碱较二甲双胍的治疗效果更确切、活产率更高、不良反应更少[25]。
4结语
综上所述，PCOS的中医病因病机主要是肾-天癸-冲任-胞宫轴功能失调，肾、肝、脾三脏功能失常，常伴有胰岛素抵抗；胰岛素抵抗属脾瘅范畴，脾气虚、痰湿、湿热是其主要病机。黄连具有降血糖活性，改善胰岛素抵抗，其中酒蒸黄连效果最佳；黄连可改善多囊卵巢综合征患者的月经周期，提高排卵率，改善妊娠结局。因此，从脾瘅理论出发，论治PCOS胰岛素抵抗有一定的中医理论和实践基础，尤其是进一步研究黄连及其不同炮制方法、不同组分对PCOS胰岛素抵抗的作用及具体分子机制，有利于丰富中西医对PCOS胰岛素抵抗的发病机制的研究，为进一步有效治疗PCOS胰岛素抵抗奠定基础。
参考文献：
[1] SAXENA P, PRAKASH A, NIGAM A, et al. Polycystic ovary syndrome: Is obesity a sine qua non? A clinical, hormonal, and metabolic assessment in relation to body mass index [J]. Indian J Endocrinol Metab, 2012,16(6):996-999.
[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京:中国医药科技出版社,2010:285 -286.
[3]刘继林,孟宪丽,刘咏松.古代中医用黄连治疗消渴的方药探讨[J].四川中医, 2010,28(4):41-43.
[4]高志生,王旭.从脾瘅论治糖耐量低减[J].中国中医基础医学杂志, 2012, 18(1): 76-77.
[5]周晓燕,刘晓虹,卢玉蕾,等.糖耐量低减中医体质分型与胰岛素水平的关系[J].湖南中医杂志,2010,26( 1) :53-54.
[6]罗源,方朝晖,舒仪琼.糖尿病前期“从脾论治”的理论探讨[J].中医药临床杂志,2014,26(3):322-324.
[7]龚光明,李洁,亓鲁光,等.益气健脾化浊法对代谢综合征患者胰岛素敏感性影响的研究[J].新中医,2012,44(6):47-49.
[8]张宝喜,彭福,罗维早,等.不同产地黄连中6个生物碱含量测定[J].中国现代应用药学,2011,28(2):128 -133.
[9]李彩虹,周克元.黄连活性成分的作用及机制研究进展[J].时珍国医国药,2010,21(2):466-468.
[10]PANG B, ZHAO LH, ZHOU Q, et al. Application of berberine on treating type 2 diabetes mellitus [J]. Int J Endocrinol, 2015,2015:905749.
[11]Cok A, Plaisier C, Salie MJ, et al. Berberine acutely activates the glucose transport activity of GLUT1 [J]. Biochimie, 2011,93(7):1187-1192.
[12]JIANG SJ, DONG H, LI JB, et al. Berberine inhibits hepatic gluconeogenesis via the LKB1-AMPK-TORC2 signaling pathway in streptozotocin-induced diabetic rats [J]. World J Gastroenterol, 2015,21(25):7777-7785.
[13]LIU C, WANG Z, SONG Y, et al. Effects of berberine on amelioration of hyperglycemia and oxidative stress in high glucose and high fat diet-induced diabetic hamsters in vivo [J]. Biomed Res Int, 2015:313808.
[14]ZHANG Q, XIAO X, FENG K, et al. Berberine moderates glucose and lipid metabolism through multipathway mechanism[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2011: 924851.
[15]付燕,胡本容,汤强,等.药根碱､小檗碱､黄连煎剂及模拟方对小鼠血糖的影响[J].中草药,2005,36(4):548-551.
[16]李佳川,孟宪丽,崔蓉,等.不同黄连炮制品“止消渴”药效学比较研究[J].中成药,2010, 32(11):1922-1925.
[17]范刚,郑海杰,赖先荣,等.基于改善胰岛素抵抗活性和有效成分含量的酒蒸黄连炮制工艺优选[J].中国实验方剂学杂志,2014, 20(4):5-8.
[18]李佳川,孟宪丽,崔蓉,等.酒蒸黄连对2型糖尿病大鼠糖脂代谢异常的影响[J].中药药理与临床,2010, 26(5):117-118.
[19]赖先荣,张艺,郑海杰,等.三黄方及其单味药药效物质基础的血清药物化学研究[J].世界科学技术-中医药现代化,2010,12(4): 666-670.
[20]赵俊峰,曾倩.“三阴失调”与多囊卵巢综合征关系探讨[J].山西中医, 2014, 30(7):1-3.
[21]洪艳丽,吴飞.补肾化痰方对多囊卵巢综合征胰岛素抵抗Akt通路调控的实验研究[J].中国中西医结合杂志,2014,34(2):230-234.
[22]谢阳,黄冬梅,李琼.补肾通脉方对伴胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征大鼠IRS-1Ser307磷酸化表达的影响[J].中国中药杂志,2010,35(5):635-637.
[23]WEI W, ZHAO H, WANG A, et al. A clinical study on the short-term effect of berberine in comparison to metformin on the metabolic characteristics of women with polycystic ovary syndrome [J]. Eur J Endocrinol, 2012,166(1):99-105.
[24]LI L, LI C, PAN P, et al. A single arm pilot study of effects of berberine on the menstrual pattern, ovulation rate, hormonal and metabolic profiles in anovulatory Chinese women with polycystic ovary syndrome [J]. PLoS One, 2015, 10(12): e0144072.
[25]AN Y, SUN Z, ZHANG Y, et al. The use of berberine for women with polycystic ovary syndrome undergoing IVF treatment [J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2014, 80(3): 425-431.
[26]LI Y, KUANG H, SHEN W, et al. Letrozole, berberine, or their combination for anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: study design of a double-blind randomised controlled trial [J]. BMJ Open, 2013,3(11):e003934.
基金项目：上海市卫生和计划生育委员会中医药科研基金资助项目（2014JP002A）
作者简介：杜丹峰（1989-），女，江苏徐州人，医学硕士，研究方向：女性生殖内分泌。
通讯作者：李雪莲（1972-），女，山东威海人，医学博士，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：中西医结合女性生殖内分泌。Email：xllifc@fudan.edu.cn
通信地址：上海市黄浦区方斜路419号，邮政编码200011
电话：021-33189900，传真：021-63455600
