清胰化积汤联合动脉灌注化疗治疗中晚期胰腺癌临床研究*
韩俊，谢安卫，刘利红
四川大学华西广安医院，四川广安638000
摘要：目的：观察清胰化积汤联合动脉灌注化疗治疗中晚期胰腺癌的临床疗效。方法：将106例中晚期胰腺癌患者随机分为对照组和联合组各53例，给予对照组动脉灌注化疗，联合组在对照组的基础上加用清胰化积汤，比较两组患者临床疗效，中医证候积分、Karnofsky评分变化，随访3年生存情况以及不良反应发生情况。结果：联合组有效率、临床获益率分别为81.13%、64.15%，显著高于对照组的60.38%、41.51%（P＜0.05）；治疗前两组患者中医证候积分及Karnofsky评分比较，无明显差异（P＞0.05），治疗后中医证候积分显著降低，Karnofsky评分显著升高（P＜0.05），且联合组变化幅度显著优于对照组（P＜0.05）；随访6个月、1年期间两组患者生存率比较无明显差异（P＞0.05），随访2年、3年期间联合组生存率显著高于对照组（P＜0.05）；两组患者不良反应发生情况比较，无明显差异（P＞0.05）。结论：清胰化积汤联合动脉灌注化疗治疗晚期胰腺癌效果显著，显示良好的应用前景。
关键词：胰腺癌；肿瘤；清胰化积汤；动脉灌注化疗；中医证候积分；中医药疗法
Clinical study on decoction of Qingyihuaji combined with arterial infusion chemotherapy in the treatment of advanced pancreatic cancer
Han Jun Xie Anwei Liu Lihong
Department of Traditional Chinese Medicine,West China Hospital,Sichuan University Guangan Sichuan，638000
[Abstract]Objective: To discuss the clinical treatment effect of decoction of Qingyihuaji combined with arterial infusion chemotherapy in advanced pancreatic cancer. Methods: One hundred and six cases of patients with advanced pancreatic cancer treated in our hospital from January 2010 to January 2013 were as the research subjects, who were randomly divided into control group and combination group, with fifty-three cases. The control group were given arterial infusion chemotherapy, while the combination group were given decoction of Qingyihuaji based on the control group. The clinical treatment effect, changes of TCM syndrome scores, Karnofsky scores and survival situations and incidence of adverse reactions following-up for three years were compared between the two groups. Results: The difference in the level comparison in the clinical data between the two groups was statistically significant (P < 0.05), and the total effective rate, clinical benefit rate in the combination group were respectively 81.13% and 64.15%, which were significantly higher than those of 60.38% and 41.51% in the control group (P < 0.05). There were no obvious differences in the TCM syndrome scores and Karnofsky scores between the two groups before treatment (P > 0.05), and the TCM syndrome scores were significantly decreased after treatment, while the Karnofsky scores were significantly increased (P < 0.05), and the changes in the combination group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). There were no obvious differences in the survival rates at the 6 months and 1 year of following-up (P > 0.05), and the survival rates at the 2 years and 3 years of following-up in the combination group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). There were no obvious differences in the adverse reactions between the two groups (P > 0.05). Conclusion: The short-term and long-term traetment effect of decoction of Qingyihuaji combined with arterial infusion chemotherapy in the patients with advanced pancreatic cancer is remarkable, which shows good application prospects.
[Keywords]Decoction of Qingyihuaji; Arterial infusion; Advanced pancreatic cancer; TCM syndrome scores
胰腺癌是临床上诊断治疗较为困难的消化道恶性肿瘤，其发病率与死亡率呈现逐年上升的趋势，据统计，胰腺癌患者5年生存率仅为1%~4%，预后较差，严重危及患者生命安全[1]。由于胰腺癌早期症状不明显，确诊时大多数患者已处于中晚期，无法行根治性切除手术。只能通过非手术治疗控制病情恶化，延长生存时间。目前，临床上较为常用的非手术疗法主要包括放射性治疗、化疗、中医药结合治疗以及生物靶向治疗。其中化疗与中医药结合疗法为临床上较为常用的方法，由于胰腺癌对常规化疗敏感度较低，疗效不理想，临床上多采用动脉灌注化疗。有关资料显示，单纯使用动脉灌注化疗对提高患者生存率效果不明显[2]。中医学家认为该病发病的关键环节，是“湿、热、毒、邪”的形成，外有毒邪入侵，内有七情失调，导致该病发生。清胰化积汤可清热解毒、理气行瘀、扶正祛邪，治疗胰腺癌有显著疗效[3]。为探究清胰化积汤联合动脉灌注化疗对中晚期胰腺癌患者的影响，特选取106例患者进行研究，旨在为临床提高中晚期胰腺癌治疗效果提供理论支持。现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料 选取四川大学华西广安医院2010年1月至2013年1月收治的106例患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组和联合组各53例，对照组男29例，女24例，年龄40~76（56.25±10.36）岁，TNM分期[4]：II期12例，III期28例，IV期13例。联合组男31例，女22例，年龄41~75（56.41±10.23）岁，TNM分期：II期10例，III期25例，IV期18例。两组患者的年龄、性别构成及TNM分期等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2诊断标准
1.2.1西医诊断标准 参照《肿瘤学》[5]中胰腺癌诊断标准。①临床症状与体征：持续性进行性上腹痛，伴有腰背痛；恶心呕吐，腹胀腹泻，部分患者出现脂肪泻；消瘦，营养不良，失眠，皮肤、巩膜黄染；肝脏、胆囊、脾肿大；部分患者腹水、腹部包块、浅表淋巴结肿大。②影像学检查：CT检查显示胰腺肿瘤表现，对肿块大小、部位、周围血管侵犯情况进行确认；符合上述临床症状，结合CT引导下活检检查即可确诊。
1.2.2中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中胰腺癌诊断标准：①主症：上腹部胀满不适或胀痛，发热缠绵，口渴不喜饮；②次症：黄疸或小便黄赤，口苦口臭，便溏味重；③舌脉：舌红苔黄或腻，脉数。
1.3病例纳入标准 ①符合上述中西医诊断标准，中医分型属于湿热型；②TNM分期：II期及以上；③自愿签订知情同意书。
1.4病例排除标准 ①同时接受其他治疗方法者；②伴神经内分泌系统肿瘤；③伴有严重心、肝、肾功能不全者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤既往化疗未见明显疗效者或伴有严重感染者。
1.5治疗方法 对照组采用动脉灌注化疗，具体方法如下：采用Seledinger改良法性股动脉穿刺。对于胰头癌患者，将导管分别插入胃十二指肠动脉及肠系膜上动脉，行灌注化疗，针对胰体尾癌患者将导管插入脾动脉行灌注化疗；针对合并肝转移患者将导管插入固有动脉性DSA造影，显示富血管患者先行灌注化疗后进行碘化油栓塞肿瘤血管，显示乏血管患者则仅行灌注化疗。灌注化疗药物选择：顺铂（齐鲁制药有限公司,规格：30mg，国药准字H37021356）60mg·m-2,健择（Eli Lilly and Company，规格：200mg，国药准字H20110535）1000mg·m-2,每4周化疗1次，根据患者耐受情况，总化疗次数控制2~4次。
联合组在对照组的基础上加用清胰化积汤，方药组成：生大黄（后下）9g，白芍18g，牡丹皮12g，郁金12g，厚朴12g，山栀9g，蒲公英30g，枳实12g，延胡索12g，焦麦芽、焦山楂、焦神曲各15g，黄芪12g，柴胡12g。随症加减：长期饮酒者，加用葛花、枳椇子；伴黄疸者，加用虎杖、田基黄；伴胆石者，加用鸡内金、金钱草；腑实便秘者，加用芒硝；舌质紫黯见瘀点瘀斑者，加用丹参、当归尾。加水600mL煎煮50min，取汁300mL分早中晚3次服用，每天1剂，4周为1个疗程，持续治疗2个疗程，治疗结束后比较疗效。
1.6观察指标 中医证候积分：根据上述症状，主症按照0分、2分、4分、6分，次症按照0~3分进行4级评定，得分总和记为中医证候积分。分值越高，病情越严重。采用Karnofsky评分[8]对两组患者治疗前后功能状态进行评定，100分：正常，无临床体征和症状；90分：能进行正常活动，存在轻微临床症状和体征；80分：勉强能进行日常活动，存在部分临床症状和体征；70分：生活可以自理，但不能维持正常生活工作；60分：生活大部分可以自理，但偶尔需要人照料；＜60分：生活不能自理，病情较为严重，或临近死亡；0分：死亡。
随访3年，统计两组患者生存情况，计算生存率。观察两组患者治疗期间出现胃肠道反应、白细胞下降、血小板下降、静脉炎等不良反应情况。
1.7疗效判定标准 参照《临床肿瘤内科手册》[7]对两组患者的治疗效果进行评价，分为完全缓解，部分缓解、稳定、病变进展。其中完全缓解：所有目标病灶和非目标病灶均消失，未出现新病灶，且临床实验室检查各项肿瘤标志物水平均恢复正常；部分缓解：目标病灶明显消失，非目标病灶部分缓解或稳定，无新病灶，且临床实验室检查各项肿瘤标志物水平均显著改善；稳定：目标病灶和非目标病灶均得到有效控制，无新病灶，且临床实验室检查各项肿瘤标志物水平存在好转迹象；病变进展：目标病灶和非目标病灶均呈现进展态势，有新病灶出现，且临床实验室检查各项肿瘤标志物水平均未改善，甚至加重。
1.8统计学方法 采用统计学软件SPSS 20.0对本实验进行数据处理，疗效、不良反应、生存率等计数资料，组间比较采用卡方检验，等级比较采用U检验，中医证候积分等计量资料采用均数±标准差描述，两样本比较行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组胰腺癌患者临床疗效比较 两组患者临床疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05），联合组有效率、临床获益率分别为81.13%、64.15%，显著高于对照组的60.38%、41.51%（P＜0.05）。详见表1：
表1两组胰腺癌患者临床疗效比较 例
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2.2两组胰腺癌患者中医证候积分及Karnofsky评分比较 治疗前两组患者中医证候积分及Karnofsky评分比较无明显差异（P＞0.05），治疗后中医证候积分显著降低、Karnofsky评分显著升高（P＜0.05），联合组变化幅度显著优于对照组（P＜0.05）。详见表2。
表2两组胰腺癌患者中医证候积分及Karnofsky评分比较
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注：与治疗前比较，*P＜0.05.
2.3两组胰腺癌患者随访3年期间生存率比较随访6个月、1年期间两组患者生存率比较无明显差异（P＞0.05），随访2年、3年期间联合组生存率显著高于对照组（P＜0.05），详见表3。
表3 两组胰腺癌患者随访3年期间生存率比较 例（%）
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2.4 两组胰腺癌患者不良反应发生情况对照组出现胃肠道反应2例、白细胞下降3例、血小板下降1例、静脉炎1例，不良反应发生率为13.21%。联合组出现胃肠道反应3例、白细胞下降1例、血小板下降3例、静脉炎2例，不良反应发生率为16.98%，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
3讨论
胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，关于其发病原因尚未完全明确，有关研究指出，该病发发生和发展与慢性胰腺炎、糖尿病等疾病，或长期饮酒、吸烟、饮食不合理等不良生活习惯等有密切关系[9-10]。慢性胰腺炎与胰腺癌有共同危险因素，胰腺囊性纤维化和热带钙化胰腺炎发生胰腺癌的危险性较高；高蛋白、高胆固醇饮食可促进胰腺癌的发生，同时长期饮酒、吸烟对该病发生与发展有一定影响。该病内在发病机制主要与基因病变有关。原癌基因过度表达与抑癌基因失活以及部分成长因子和组织金属蛋白酶异常均对胰腺癌的发生与发展具有促进作用。
目前，临床上对于中晚期胰腺癌的治疗手段，主要以化疗为主，但由于胰腺癌对化疗药物耐药性及敏感性较差，导致化疗疗效较差，临床应用具有一定局限性。随着靶动脉灌注治疗在胰腺癌的应用，化疗有效性逐渐提高，该化疗方法可有效提高组织药物浓度，逆转肿瘤细胞耐药性，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，弥补常规化疗不足，临床应用取得不错疗效[11-12]。但单纯采用动脉灌注化疗治疗中晚期胰腺癌对于延长患者生存期疗效并不理想，在朱晓燕等[13]的研究中，结果显示，采用动脉灌注化疗胰腺癌患者中位生存期位6.44个月，生存时间明显较短，未能达到预期疗效。在张兵[14]的研究中，单纯采用动脉灌注化疗患者生存率显著低于联合中药治疗的患者。在本实验的研究中，结果显示对照组3年生存率仅15.09%，明显较低，与上述研究结论是一致的。
中医学并无胰腺癌病名，根据其临床症状可归属于“伏梁”“积聚”“痈疽”等范畴，关于该病病名古代医学典籍中早有记载，如《素问·建中论》云：“病有少腹盛，上下左右皆有根，此为何病……病名曰伏梁……裹大脓血，居肠胃之外。”另《难经·五十六难》云：“心之积名曰伏梁，起脐上……久不愈。”故可知伏梁的部位符合上腹部肝、胃、胰腺等肿瘤出现腹块的情况。对于该病病机古典医学中也有所记载，如《景岳全书·积聚》云：“积聚之病，凡饮食、血气、风寒之属，皆能致之。”可知饮食不节、风寒入侵等均能导致该病发生[15-16]。另《灵枢·刺节真邪》记载：“已有所结，气归之，津液留滞，邪气中之，凝结日以易甚，连以聚居为昔瘤,以手按之坚。”指出邪气结聚，留而不去，致气滞津停，连结聚居而成。现代中医学家认为，胰腺癌多为肝脾两伤，土败木贼，气不化水，湿热余毒互结所致，而部分中医学家认为，该病多由七情郁结或饮食不节，久致肝脾受损，脏腑失和，脾运受阻，瘀毒内结所致[17]。由此可知，该病主要病机可从内外两方面分析，内因主要包括七情失调、肝气郁结、气机不畅，以及寒温不调、饮食失节、恣食肥腻，损伤脾胃，脾虚生湿，湿郁化热毒邪互结，久之积而成瘤。因此，治当以清热解毒、化湿散结、祛毒邪为主要原则。
清胰化积汤方中大黄功在泻火解毒、凉血祛瘀、清热利湿，既为气药亦为血药，凡气血不和，瘀血下而寒热皆可除之，故用为君药。白芍可开血分之节，通畅血络而止痛，与枳实配伍可理气和血，枳实功在破气除痞，化痰消积，厚朴芳辣质重，功在行气消积，温中燥湿，三药共用可使湿热得泻，腑气通畅，故共用为臣药[18]。牡丹皮可使瘀血留舍肠胃，安五脏；延胡索行血中气滞，气中血滞；郁金散肝郁、凉心热、破血下气，三药配伍凉血，祛瘀通络，共奏活血化积之功；山栀苦寒，蒲公英苦甘寒，二药可助君药清热解毒；黄芪，补肺健脾，实卫敛汗，驱风运毒之药，补益中土，温养睥胃，凡中气不振，脾土虚弱，清气下陷者最宜[19]；柴胡善和解退热，疏肝解郁。诸药合用共为佐药。焦三仙可开胃消食，逐积痰，除胀满，三药合用消食化积，共为佐使药。全方配伍精当，标本兼顾，清热解毒，共奏运脾化积之效。
现代药理学研究指出，大黄主要成分大黄素可活血化瘀，可抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，改善血液流变学，促进胰腺和胃肠黏膜血液灌注，减少血管内皮与胰腺组织损伤。此外，大黄、栀子、牡丹皮等对多种胰腺酶有明显抑制作用，减缓肿瘤细胞增殖分化，控制病情发展[20]。清胰化积汤全方共同作用可下调胰腺癌的原癌基因和蛋白翻译相关基因的表达，产生一定的抑瘤抗癌作用，达到控制病情，缓解症状的目的。
本实验研究中，联合组有效率与临床获益率显著高于对照组，且中医证候积分及Karnofsky评分改善情况显著优于对照组，随访期间长期生存率优于对照组，且不良反应无明显差异。提示清胰化积汤联合动脉灌注化疗安全有效，可显著改善患者临床症状，控制肿瘤继续恶化，促进其缓解。
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作者简介：韩俊（1981-），女，四川广安人，大学本科，主治医师，研究方向：中医儿科及中医内科。
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